Validation du nettoyage

Pourquoi est-elle nécessaire ?

La validation du nettoyage est nécessaire car les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) contaminés par des résidus chimiques et des microbes peuvent compromettre la sécurité des patients. Des processus de nettoyage inefficaces entraînent non seulement une augmentation des temps d’arrêt et des défaillances de lots, mais aussi un rejet par la FDA et des amendes coûteuses pour falsification de médicaments.

Directives de la FDA

Bien que la Food and Drug Administration (FDA) américaine n’ait pas encore publié de directives à l’intention des entreprises pharmaceutiques, celles-ci constituent un matériau de référence pour les inspections régulièrement menées par les enquêteurs et autres personnels de la FDA. La FDA s’attend généralement à ce que :

• Procédures opérationnelles standard écrites (POS) pour les processus de nettoyage de l’équipement qui traitent de différents scénarios (par exemple, un processus pour différents lots, différents processus entre les changements de produits, etc.)
• Procédures écrites de validation du nettoyage, y compris la personne responsable de l’exécution et de l’approbation de l’étude de validation, les critères d’acceptation et le moment où une nouvelle validation sera nécessaire.
• Protocoles écrits de validation du nettoyage pour l’inspection de chaque équipement, qui traitent des problèmes communs (par exemple, les procédures d’échantillonnage, les méthodes d’analyse, etc.), en effectuant la validation conformément aux protocoles et en documentant ses résultats.
• Rapport final, étayé par des données et approuvé par la direction, indiquant si le processus de nettoyage d’une pièce d’équipement ou d’un système de industrie spécifique est valide ou non.

Types de méthodes d’échantillonnage

Actuellement, ni la FDA ni la réglementation fédérale relative au nettoyage et à l’entretien des équipements (Section 211.67) mentionnent certains types de validation de nettoyage. Cependant, il est généralement admis dans l’industrie pharmaceutique qu’il existe deux types de méthodes d’échantillonnage : directes et indirectes.

• L’échantillonnage direct est également connu sous le nom de méthode de l’écouvillon, où un matériau stérile est frotté systématiquement sur une surface à analyser pour détecter la présence de résidus.
• L’échantillonnage indirect est souvent appelé échantillonnage de rinçage, où un solvant comme l’eau est rincé dans une zone spécifique de la surface propre et testé pour des traces de contaminants.

Types de méthodes de nettoyage

Le nombre total de méthodes de nettoyage utilisées n’a pas encore été complètement déterminé, cet article de l’industrie a répertorié le plus grand nombre de types jusqu’à présent et il comprend généralement les éléments suivants :

• Méthode de nettoyage en place – utilisant normalement des dispositifs de pulvérisation fixes ou rotatifs avec un réservoir de lavage, une pompe de recirculation et la tuyauterie associée.
• Méthode de nettoyage hors site – souvent utilisée pour le lavage automatisé de pièces au moyen d’armoires ou de tunnels de lavage avec des cycles de nettoyage, de rinçage et de séchage.
• Méthode d’immersion – soit par agitation, lorsqu’un agent de nettoyage dans une cuve de traitement est stimulé mécaniquement pour obtenir un effet de nettoyage, soit de manière statique, lorsque la cuve de traitement est simplement immergée dans l’agent de nettoyage.
• Le lavage par ultrasons – fonctionne généralement mieux pour les pièces complexes telles que les aiguilles de remplissage, car il implique un réservoir équipé de transducteurs à ultrasons pour induire une cavitation.
• Pulvérisation à haute pression – sert à déloger les résidus sur la surface grâce à une eau ou une solution de nettoyage à haute pression, continue et dirigée.
• Nettoyage manuel – généralement la méthode de nettoyage la plus difficile à valider ; comprend les trois techniques les plus courantes : l’essuyage, le brossage de l’évier et le brossage de l’équipement.

Critères d’acceptation

Il est essentiel de définir avec précision les critères d’acceptation de la limite de validation du nettoyage pour déterminer les résultats de l’étude. Pour mieux évaluer si les méthodes de nettoyage sont efficaces ou non, les critères d’acceptation peuvent être généralement classées en trois paramètres d’essai différents :

• Critère physique : une inspection visuelle de l’équipement doit révéler l’absence de particules ou de résidus.
• Critère chimique : pas plus de 10 ppm (parties par million) d’un produit ne doit être détecté dans un autre produit et/ou pas plus de 0,1 % de la dose thérapeutique normale d’un produit ne doit apparaître dans la dose quotidienne maximale d’un autre produit.
• Critère microbien : pas plus de 20 UFC (unités formant colonie) pour les comptages bactériens, pas plus de 2 UFC pour les moisissures, et/ou pas plus de 25 UFC/25cm.2 de contaminants dans un échantillon

Termes pharmaceutiques et leurs définitions

La validation du nettoyage dans l’industrie pharmaceutique implique généralement certains jargons que le personnel doit connaître. Voici douze des abréviations les plus courantes liées à la validation du nettoyage pharmaceutique et leur signification :

• BPF – Bonnes pratiques de fabrication actuelles
• IPA – Ingrédient pharmaceutique actif
• DJA – Dose journalière admissible
• DJT – Dose journalière tolérable
• MACO – Maximum Allowable Carry Over
• NOEL – Dose sans effet observable
• LOEL – Lowest Observed Effect Level (niveau le plus bas d’effet observé)
• NOAEL – No Observed Adverse Effect Level (niveau sans effet nocif observé)
• LOAEL – Lowest Observed Adverse Effect Level (niveau le plus bas d’effet néfaste observé)
• LOQ – Limite de quantification
• LOD – Limite de détection
• DL – Dose létale

FAQs

Les méthodes de validation du nettoyage peuvent sembler déroutantes au premier abord, et de nombreuses questions entourent les spécificités des procédures de méthodes de nettoyage et des protocoles de validation du nettoyage. Vous trouverez ci-dessous les réponses à certaines des questions les plus fréquemment posées concernant la validation du nettoyage :

La validation du nettoyage est-elle nécessaire pour les équipements dédiés ?

Oui, tant qu’une pièce d’équipement ou un système industriel est utilisé dans la production, le traitement, le conditionnement ou la détention de produits pharmaceutiques, la validation du nettoyage est requise. De plus, la FDA inspecte le processus de nettoyage en particulier pour les équipements dédiés (par exemple, les sacs de séchage à lit fluidisé) car ils peuvent être plus difficiles à nettoyer et la probabilité de contamination peut être plus élevée.

Quand doit-elle être effectuée ?

Même si les réglementations fédérales ne précisent pas exactement la fréquence à laquelle la validation du nettoyage doit être effectuée, la FDA applique la section 211.67a des Bonnes pratiques de fabrication actuelles pour les produits pharmaceutiques finis pour traiter cette question :

« L’équipement et les ustensiles doivent être nettoyés, entretenus et, selon la nature de la drogue, désinfectés et/ou stérilisés à des intervalles appropriésafin de prévenir tout dysfonctionnement ou toute contamination susceptible d’altérer la sécurité, l’identité, la force, la qualité ou la pureté du produit pharmaceutique au-delà des exigences officielles ou d’autres exigences établies. » [emphasis added]

En d’autres termes, la FDA s’attend à ce que les équipements soient nettoyés à la fréquence nécessaire pour empêcher la falsification des médicaments. La validation régulière du nettoyage est utile pour déterminer à quelle fréquence les équipements doivent être nettoyés comme l’exige la loi. Plus important encore, elle est essentielle pour vérifier si les processus de nettoyage sont réellement efficaces pour prévenir la contamination.

En tant que guide général ou point de départ, la validation du nettoyage doit être effectuée pour la qualification initiale d’un processus de industrie ou d’un équipement. En outre, Cette revue publiée dans le International Journal of Pharmaceutical Erudition énumère cinq autres cas où la validation du nettoyage doit être effectuée :

• lorsqu’il y a un changement critique dans les procédures de nettoyage de l’équipement ;
• lorsqu’il y a un changement critique dans la formulation du médicament ;
• lorsqu’il y a un changement important dans l’équipement ;
• lorsqu’il y a un changement dans un processus de nettoyage ; et
• lorsqu’il y a un changement de produit de nettoyage.

Comment le pire cas est-il sélectionné dans la validation du nettoyage ?

Cet article a été publié dans le Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences ont indiqué que leur calcul d’un indice du pire cas (WCI) était basé sur la solubilité des médicaments, la difficulté de nettoyage des équipements et l’occupation des produits dans la chaîne de production. Consultez le tableau des facteurs de solubilité ci-dessous pour plus d’informations :

Terme descriptif	Solubilité (S) dans l’eau (ppm)	Classification	Score fs
Hautement soluble	S > 1,000,000	Haute solubilité	3
Facilement soluble	100.000 < S < 1.000.000
Soluble	33 000 < S < 100 000
Peu soluble	10 000 < S < 33 000	Solubilité modérée	2
Légèrement soluble	1,000 < S < 10,000
Très légèrement soluble	100 < S < 1,000	Faible solubilité	1
Pratiquement insoluble ou insoluble	S < 100

Questions du guide du protocole

L’élaboration d’un protocole de validation du nettoyage pour chaque processus de nettoyage par pièce d’équipement fait partie intégrante des exigences gouvernementales, comme le précise la section 211.67b :  » Des procédures écrites doivent être établies et suivies pour le nettoyage et l’entretien de l’équipement, y compris les ustensiles, utilisé dans la fabrication, le traitement, l’emballage ou la conservation d’un produit pharmaceutique. « 

Une validation efficace du nettoyage peut réduire les coûts de qualité, maintenir l’intégrité des produits et améliorer la sécurité des patients. Vous trouverez ci-dessous trois questions guides simples pour aider les départements d’assurance qualité et de production à concevoir efficacement des protocoles de validation du nettoyage :

Chaque processus de nettoyage de l’équipement peut-il être clairement compris ?

Une validation efficace du nettoyage définit clairement :

• la solubilité des matières à éliminer ;
• la conception et la construction de l’équipement et des matériaux de surface à nettoyer ;
• la sécurité du produit de nettoyage ;
• la facilité d’élimination et de détection,
• les attributs du produit ;
• la température et le volume minimum de l’agent de nettoyage et de la solution de rinçage ; et
• les recommandations du fabricant.

Le personnel d’exploitation, de validation et de laboratoire doit comprendre toutes les étapes de décontamination, les détails des résidus du processus, les temps de maintien et les pires cas liés à l’équipement et au produit. Les responsables de la qualité doivent évaluer régulièrement les limites acceptables, les conditions de salissure, et inspections des matières premières entrantes.

Quels sont les systèmes et les procédures en place pour assurer la conformité réglementaire ?

La FDA inspecte les fabricants de produits pharmaceutiques pour vérifier la conformité aux règlements pertinents, tels que la section 211.67 (nettoyage et entretien des équipements). Certaines de ses dispositions comprennent :

• Protection des équipements propres contre la contamination avant leur utilisation
• Inspection de la propreté de l’équipement immédiatement avant son utilisation
• Entretien, nettoyage, désinfection et enregistrement des inspections.

L’établissement et la mise en œuvre de mesures pratiques pour s’assurer que les exigences de base sont respectées peuvent également permettre aux produits pharmaceutiques de se préparer adéquatement aux inspections de la FDA. Utilisez des listes de contrôle de préparation et effectuez des audits internes pour traiter les questions suivantes les différents types d’inspections de la FDA.

Comment les protocoles peuvent-ils devenir plus rentables ?

Si un laboratoire pharmaceutique fabrique divers produits, les apports multifactoriels dans le processus industriel rendent la validation du nettoyage plus difficile. La stratégie de contrôle visuel pour la validation du nettoyage doit être bien documentée, en particulier pour les procédures de nettoyage manuel et les procédures d’entretien. La validation, l’établissement de rapports et la tenue de registres sur papier peuvent être difficiles et prendre beaucoup de temps.

Utilisation de logiciels

Optimisez votre processus, améliorez la conformité réglementaire, gagnez du temps et augmentez la productivité avec SafetyCulture (anciennement iAuditor). Effectuez facilement des inspections programmées, des audits internes et des visites de sites à l’aide de dispositifs mobiles. 

• Accédez à des listes de contrôle de validation de nettoyage prêtes à l’emploi
• Programmez des inspections régulières et recevez des notifications instantanées
• Ajoutez des photos de non-conformité et ajouter des annotations
• Générez automatiquement des rapports complets qui sont sauvegardés en toute sécurité dans le cloud.
• Partagez instantanément les rapports avec le personnel clé
• Attribuer des actions correctives avec un niveau de priorité et une date d’échéance.
• Suivre les performances du programme de validation du nettoyage grâce à des analyses en temps réel.

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